乙內醯胺類抗生素藥物之顯而易見性探討：Merck Sharp & Dohme Corp. v. Hospira, Inc.(Fed. Cir. 2017)

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郭廷濠╱專利師

在臨床上經常使用抗生素來治療感染症，但在美國藥物專利訴訟中，涉及抗生素藥物之判決卻較少見。因此，本文擬藉由與抗生素藥物相關的美國判決MERCK SHARP & DOHME CORP. V. HOSPIRA, INC. (FED. CIR. 2017) [1]來探討關於乙內醯胺類抗生素藥物之顯而易見性議題。

西元1928年，亞歷山大·弗萊明 (Alexander Fleming) 教授在倫敦聖馬利亞醫院 (St Mary’s Hospital London) 的實驗室中觀察到黴菌對葡萄球菌具有裂解作用 (lysis) ，經過進一步的黴菌培養後，弗萊明教授發現了可以對抗細菌的物質，因為該物質源於點青黴 (Penicillium notatum) ，故其將之命名為青黴素 (Penicillin) ，便開啟了抗生素的時代[2]。

案件背景

本案被告赫士睿 (Hospira, Inc.) 學名藥廠因為向美國食品藥物管理局 (FDA) 提出了抗生素藥物Invanz®(厄他培南，Ertapenem) 的學名藥許可之簡易新藥上市程序 (ANDA) 。原告默沙東藥廠 (Merck Sharp & Dohme Corp.) 於是向美國德拉瓦州（the District of Delaware）的聯邦地方法院提出專利侵權訴訟，主張被告赫士睿學名藥廠侵害了系爭專利的申請專利範圍，赫士睿學名藥廠則主張原告默沙東藥廠的系爭專利申請專利範圍因顯而易見而無效。地方法院認定赫士睿學名藥廠侵權，惟系爭專利因顯而易見而無效，原告默沙東藥廠不服判決，所以提出上訴。

抗生素藥物厄他培南

弗萊明教授所發現的青黴素(圖1)是一種具有乙內醯胺(β-lactam)構造的抗生素藥物，其他具有乙內醯胺構造的抗生素則例如：頭孢菌素類抗生素[3](cephalosporins，圖2)或厄他培南(圖3)。

厄他培南的一般使用方式為每天一次注射給予，可採用靜脈輸注或肌肉注射方式為之。厄他培南殺菌的作用機轉是抑制細菌細胞壁的合成，其能廣泛性地對抗許多革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌及厭氧菌[4]。

本案系爭專利

本案系爭專利為美國專利第6,486,150號 (‘150專利) [5]，此專利的專利權人是默沙東藥廠。系爭專利之申請專利範圍總共有40項，以申請專利範圍中的第21項與本案最為相關，列出如下：

21. A process for preparing a final formulation product of a compound of Formula Ia(圖4), or its pharmaceutically acceptable salt, or hydrates wherein, R. sup. 4, R. sup. 5, and R. sup. 6 are independently: (a) hydrogen (b) (C. sub. 1 -C. sub. 6) – alkyl, or (c) alkali – metal or alkali earth – metal wherein the alkali – metal or alkali earth – metal is sodium, potassium, lithium, cesium, rubidium, barium, calcium or magnesium; comprising the steps of: (1) charging a solution of carbon dioxide source having a pH range of about 6.0 to about 12.0 into a reaction vessel; (2) adding an effective amount of a mole ratio of a base and an active ingredient into the reaction vessel containing the solution of carbon dioxide source to maintain pH at about 6.0 to about 9.0 and a temperature range of about -3. degree. C. to about 15. degree. C.; (3) lyophilizing the solution of Step (2) to yield the final formulation product of a compound of formula Ia with less than about 10 % of moisture content.

‘150專利為一種製備抗生素藥物厄他培南穩定組成之方法專利，主要係為了避免抗生素藥物厄他培南的水解作用 (hydrolysis) 與二聚合作用 (dimerization) 。 本文簡要敘述‘150專利的申請專利範圍第21項，該項中主要包含了三個步驟，第一步驟為於溶液中充填二氧化碳 (carbon dioxide) 以使pH值範圍在大約6.0至大約12.0、第二步驟為加入鹼 (base) 與活性成分 (active ingredient) ，維持pH值在大約6.0至大約9.0，及溫度範圍在大約-3℃至大約15℃ (註：此溫度範圍在本案中被稱之為「低溫」。)，第三步驟為將第二步驟的溶液冷凍乾燥(lyophilizing) 以獲得最終組成，該組成之水份(moisture)含量小於大約10%。

系爭方法專利是否顯而易見

地方法院認定系爭專利顯而易見所審酌之先前技術有二，其一為美國專利5,952,323號(‘323專利)[6]，另一為PCT公開案WO98/18800 (下稱Almarsson專利) 。地方法院認為系爭專利的三個步驟已為先前技術所揭露，並藉由該發明所屬技術領域中具通常知識者為避免降解作用 (degradation) 多會採取低溫的手段，因此，該些步驟被地方法院認定僅係常規性實驗 (routine experimentation) ，故系爭專利為顯而易見。

上訴時，上訴人默沙東藥廠主張地方法院藉由先前技術錯誤認為系爭專利為顯而易見，因為該些步驟未揭露於先前技術中，且地方法院錯誤依賴自認的知識、創造和常識 (common sense) ，該發明所屬技術領域中具通常知識者的常識是用於認定是否有動機結合，而非用於認定請求項中的限制。更甚者，先前技術僅聚焦於降解作用中的二聚合作用而非水解作用，且先前技術對於系爭專利申請專利範圍中的pH值具反向教示，因為為了避免二聚合作用的pH值會增加水解作用，反之亦然。默沙東藥廠再抗辯系爭專利之發明來自大量研究努力，地方法院認為僅係常規性實驗並不適當。

上訴法院則同意被上訴人赫士睿學名藥廠的說法，其認為地方法院的認定並無錯誤。‘323專利及Almarsson專利二先前技術中已教示，於抗生素藥物厄他培南中充填二氧化碳與pH值6.0至9.0範圍來降低二聚合作用、氫氧化鈉可用於調整pH值，及標準的冷凍乾燥技術用以獲得最終產品。系爭專利請求項中的溫度範圍雖未明確揭露於先前技術中，但因該發明所屬技術領域中具通常知識者知悉低溫可減少降解作用，因此，會想要保持低溫狀態。上訴人默沙東藥廠所抗辯之系爭專利藉由特定方法與細節獲得新穎溶液來降低降解作用中的水解作用，該水解作用與操作時之pH值範圍未揭露於先前技術中，上訴法院認為該問題主要在於減少降解作用 (無論水解作用或二聚合作用) ，皆僅為實施先前技術已揭露之傳統操作步驟。

上訴法院再指出，系爭專利為完成特定之溶液，再以充填二氧化碳的方式來減少水解作用與二聚合作用成為含二氧化碳之特定溶液，其中，該pH值範圍、同時加入抗生素藥物厄他培南(活性成分)與鹼來維持pH值範圍，及冷凍乾燥等步驟皆已教示於先前技術中。綜觀於先前技術中並未教示之低溫狀態，僅為該發明所屬技術領域中具通常知識者利用常規性實驗即能完成。因此，上訴法院同意地方法院認為系爭專利為顯而易見，並同樣認為系爭專利申請專利範圍之步驟僅係常規性實驗。

次要考量因素是否能克服系爭專利之顯而易見

次要考量因素，或稱輔助性判斷因素，屬於一種客觀性的指標 (objective indicia) 。美國最高法院曾於著名的Graham案件[7]中曾提及，次要考量因素有「商業上的成功 (commercial success) 」、長期存在而未被解決之需求 (long felt but unsolved needs) 、他人之失敗 (failure of other) 等，該些次要考量因素在特定情況下，可用於考量系爭專利是否顯而易見。 (關於次要考量因素的討論可參考第328期的《淺述藥物專利顯而易見性之輔助性判斷因素》)

地方法院發現，由原告默沙東藥廠所提出與系爭專利相關的產品Invanz ® (抗生素藥物厄他培南) 具商業上成功之證據中，實際上原告默沙東藥廠所稱之商業上成功係導因於與抗生素藥物厄他培南本身相關之美國專利5,478,820號 (‘820專利) 的阻擋效果 (blocking effect) ，即該商業上成功係來自於‘820專利的阻擋效果，使原告默沙東藥廠的產品Invanz®得以排除其他競爭者，並非源自於系爭專利(‘150專利)本身。

上訴時，上訴人默沙東藥廠主張地方法院不當認定其所提出之商業上成功之客觀證據，而被上訴人赫士睿學名藥廠則以地方法院的認定適當作回應。於系爭專利是否具商業上成功之部分，上訴法院審酌後認為地方法院考量所有證據所做出的決定並無錯誤，故本案之次要考量因素未能克服系爭專利之顯而易見。

小結

本案件中，由於先前技術(‘323專利及Almarsson專利)已教示抗生素藥物厄他培南可採用充填二氧化碳與pH值6.0至9.0範圍來降低二聚合作用、氫氧化鈉可用於調整pH值，及標準的冷凍乾燥技術用以獲得最終產品，且該發明所屬技術領域中具通常知識者皆知悉低溫可減少降解作用，故會想要維持低溫狀態，因此，上訴法院認為系爭專利係顯而易見。

而上訴人默沙東藥廠所主張次要考量因素中的商業上成功，則被上訴法院認定係導因於與抗生素藥物厄他培南本身相關之 ‘820專利的阻擋效果所致，非源自於系爭專利本身，因此，亦無法克服系爭專利之顯而易見。

綜上，本案件因系爭專利申請專利範圍之步驟與先前技術之差異僅為常規性實驗，次要考量亦未足以克服系爭專利顯而易見，故上訴法院仍維持地方法院對於系爭專利顯而易見之認定。

備註：

[1] Merck Sharp & Dohme Corp. v. Hospira, Inc. 874 F.3d 724(Fed. Cir. 2017).

[2] University of the Sciences in Philadelphia. Remington: The Science And Practice Of Pharmacy. p1635. Lippincott Williams & Wilkins.21st edition.

[3] 郭熙，藥理學，高點文化，頁7-2，2023年5版。

[4] 光田綜合醫院，厄他培南，網址：https://www.ktgh.com.tw/ktgh/Home/WesternMedDetail/4F284F35AA2C80C6CB040C1704AADB7B (最後瀏覽日：2025年1月13日)。

[5] US 6486150

[6] US 5952323

[7] Graham v. John Deere Co.,383 U.S. 1, 17, 86 S.Ct. 684, 15 L.Ed.2d 545(1966).

責任編輯：李淑蓮

【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】

作者： 郭廷濠 現任： 中華民國專利師 學歷： 台科大專利所碩士 專長： 1. 藥物藥理學 2. 生技、醫藥專利 3. 藥事、專利法規 證照： 109年度中華民國專利師考試及格

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