科學人／家族多有阿茲海默症突變基因 70多歲天選之人為何能戰勝疾病？

阿茲海默症這種人人聞之色變的神經退化疾病，已然是進入高齡化社會的我們不得不高度重視的重要議題，過往的科學研究已揭示數個基因突變會導致明確的罹病風險，然而近期報導出來的一位案例，明明身懷「必中」的 PSEN2 基因突變，卻直到70多歲都還沒有出現任何認知退化，是目前所知第三位有此神經退化抗性病歷的人，這引起科學家高度好奇，想知道他究竟有什麼「金鐘罩」。

這項引人注目的個案研究，發表在《自然．醫學》(Nature Medicine) 期刊上。隨著科學家們深入探究這位案例，他身上潛藏的抵抗阿茲海默症的秘密一一被揭發。這些發現不僅更新了我們對阿茲海默症的致病機制的了解，更可能推開全新治療方式的大門。

大海撈針找到抵抗阿茲海默症的「天選之人」

自2011年起，顯性遺傳阿茲海默症網絡 (Dominantly Inherited Alzheimer Network, DIAN) 就開始追蹤一個家族，這個家族的許多成員都帶有一種名為PSEN2的基因突變。這種突變會導致大腦產生容易聚集成黏性斑塊的類澱粉蛋白 (amyloid protein)，這些斑塊被認為是導致神經退化的罪魁禍首，也是公認的阿茲海默症致病機制。一般來說，帶有這種突變的家族成員大約在50歲左右就會發病。

但這位仁兄卻打破了這個「詛咒」。儘管他帶有PSEN2基因突變，甚至大腦中也充滿了類澱粉蛋白，但他直到70多歲卻沒有出現任何認知衰退的跡象。更令人驚訝的是，他的腦部斷層掃描結果顯示，只有枕葉（負責視覺感知的區域）有少量的tau蛋白，而且沒有擴散的跡象。過往研究指出，擴散到海馬迴或額葉的tau蛋白可能與認知功能的損害有關。

為了找出他抵抗阿茲海默症的原因，研究人員對他進行了長達十年的記憶測試和其他認知評估。結果顯示，他的測試成績不僅正常，而且多年來一直保持穩定，甚至還隨著反覆練習而提高分數了，可說是老當益壯。

從沒發現過的保護基因變異與特殊蛋白質組

透過基因分析，研究人員發現他身上有九種特殊的基因變異，這些變異在他那些不幸罹患阿茲海默症的親戚群身上並沒有出現。而最關鍵的是，其中六種是以前從未被科學家報導過與阿茲海默症相關聯的基因變異。科學家推測這些基因變異與神經炎症和蛋白質折疊等功能有關，可能保護他免受阿茲海默症的侵害，例如他的大腦發炎情況比大多數阿茲海默症患者要輕。此外，研究還指出，工作環境可能也有影響，這名男子年輕時曾在艦艇柴油引擎室工作，長時間暴露於極端高溫，經常需要用水降溫，導致他有獨特的蛋白質組，富含熱休克蛋白，這類蛋白質在壓力環境下可幫助細胞折疊與維持蛋白質穩定性，可能也因此提供了一些神經保護作用。

研究共同作者利布雷─格拉（Jorge Llibre-Guerra）認為，限制tau蛋白在大腦中的擴散可能足以延緩甚至阻止神經退化症的發展。目前，DIAN研究團隊正在測試lecanemab（一種攻擊類澱粉蛋白的抗體，已獲得美國 FDA 批准）與其他能攻擊tau蛋白的新型抗體的聯合效用，希望能為阿茲海默症的治療帶來新的突破。

公認的致病機制可能需要改寫

曾發現另外兩個具保護性突變案例的美國哈佛醫學院的臨床神經心理學家奎羅斯（Yakeel Quiroz）對這項研究印象深刻，雖然仍需後續研究來確定哪些變異具備疾病抗性以及其運作機制。她表示，這項發現挑戰了目前的主流理論，「這個案例顯示的是，目前公認的致病機制並不一定對每個人都奏效。」奎羅斯的研究團隊現在正在與提出本研究的利布雷─格拉團隊合作，以找尋這三位對遺傳性阿茲海默症有抵抗力的人之間是否有相似之處，從而找出治療神經退化症的新思路。

這幾位「天選之人」的故事告訴我們，阿茲海默症可能並非無解之症。透過深入研究這些珍稀的案例，我們或許能找到預防和治療阿茲海默症的新方法。未來，老年失智現象將不再是高齡化社會的重擔。

資料來源：

1. Llibre-Guerra, J.J., Fernandez, M.V., Joseph-Mathurin, N., et al. (2025). Longitudinal analysis of a dominantly inherited Alzheimer disease mutation carrier protected from dementia. Nat Med. https://doi.org/10.1038/s41591-025-03494-0

2. A man was destined for early Alzheimer’s — these genes might explain his escape

（本文出自2025.02.12《科學人》網站，未經同意禁止轉載。）